Возврат на главную страницу

КУНСТКАМЕРА КЛИНИЧЕСКОЙ НАУКИ

Экземпляр №1 Диссертация Хрипаченко И.А. на соискание ученой степени доктора медицинских наук на тему: "Нейрогуморальная регуляция и оптимизация её оценки у больных с синдромом полиорганной недостаточности", анестезиология и интенсивная терапия 14.01.30

Донецкий государственный медицинский университет, н. консультант проф. Курапов Е.П.
Защита диссератции происходила на заседании специализированного совета Д08.601.01 в Днепропетровской государственной медицинской академии 17 ноября 2006

Замечания по дизайну исследованияПонятие дизайн исследования - это ключевое понятие клинической науки. К сожалению, несмотря на то, что в международных рекомендациях про представлению научных трудов безусловно требуется сформулировать дизайн исследования в странах постсоветского пространства этот термин зачастую просто не знают. Этого понятия нет и в обсуждаемой диссертации. Сущность проблемы заключается в том, что декларация этого понятия в научном труде уже свидетельствует об определенной методологической зрелости врача-исследователя, так как дизайн исследования должен соответствовать объекту исследования. Более подробный анализ этой проблемы Вы найдете в публикациях на моем авторском сайте. Здесь же следует напомнить, что понятие "дизайн" не вполне эквивалентно русскоязычному "план", а раскрывает весь проект клинического исследования, детали его организации, планируемые методы статистического анализа. Множеству типовых дизайнов соответствуют строгие формы организации клинического исследования, которые обеспечивают наилучшие результаты. Зная эти типовые формы легко провести обратный процесс - выяснить насколько выбранный план исследования соответствует типовому оптимальному дизайну.

Современные клинические исследования отличаются одной важной особенностью - они всегда изучают клинические исходы, как конечные точки. Экспериментальные исследования на животных не относятся к сфере клинических наук. Этот постулат прямо записан в паспортах клинических специальностей. Из материала диссертации следует, что данная работа относится, прежде всего к патофизиологии (14.03.40), клиническая часть может быть отнесена к паспорту 14.01.30 - анестезиология и интенсивная терапия (Более подробно см. раздел "О принадлежности работы к определенному паспорту специальности"). В настоящем обсуждении нас интересует клиническая часть работы.
Клиническая часть диссертации соответствует дизайну, который можно обозначить как проспективное обсервационное исследование текущей практики. Этот тип дизайна соответствует диагностическим исследованиям. При таком типе исследования сопоставляются клинические исходы и новый диагностический метод. В диссертации в качестве клинических исходов выступает смерть - выживание, и наличие заболевания и степень его тяжести по данным референтных методов (золотой стандарт). К референтным методам относятся клинические шкалы, лактат и цитокины. Следует признать, что референтные методы оценки заболеваний выбраны адекватно, та как указанные метаболиты наиболее точно соответствуют клиническим исходам. К этим методам можно было бы добавить прокальцитонин, как маркер системных нарушений при полиорганной дисфункции, который по данным ROC-анализа имеет некоторые преимущества перед интерлейкином 6 (IL-6). В этой части единственным серьезным замечанием является то, что автор на с.6 автореферата заявляет, что общепринятая шкала органной дисфункции (очевидно, шкала MODS) используется в "модификации нашей клиники". Такое заявление без раскрытия сущности этой модификации противоречит международным принципам описания методов исследования. В таком случае всегда будет возникать вопрос об адекватности новой шкалы диагностики. Аргументов в пользу новой шкалы диагностики не приведено.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Исходя из наличных материалов неверно считать авторский метод оценки полиорганной недостаточности как референтный критерий диагностики. Следовательно сопоставление нового метода диагностики с авторской шкальной оценкой заболевания некорректно для получения надежных выводов о ценности новой методики диагностики. Соискатель выбрал в качестве контрольных точек исследования момент поступления пациента в стационар и первые сутки нахождения в стационаре. В обсуждении доклада мы уже высказали свои замечания по этой проблеме. Дополним эти замечания более конкретной информацией.
Известно, что уровень IL-6 и IL-10 достигает максимума в крови после двух часов от инициации системного воспалительного ответа, затем IL-10 снижается ко вторым суткам, а IL-6 почти вдвое снижается в течение первых суток и более медленно снижается к четвертым суткам. Также известно, что цитокины - это регуляторный фактор, а лактат - зеркало произошедших метаболических изменений, которые нарастают во времени по мере развития системного воспалительного ответа, но всегда запаздывает по отношению к цитокинам. В клинике реальный профиль цитокинов и метаболитов будет определяться целым рядом условий, но прежде всего стадией патологического процесса. По этой причине включение в исследование пациентов с разными типами патологического процесса в период поступления в стационар не позволяет предполагать какую либо повторяемость маркеров гуморального профиля. В таком исследовании контрольной точкой должен быть период от начала заболевания, то есть день болезни. При этом исследуемые группы должны быть стратифицированы по типовым клиническим формам развития заболевания.

Подтвердим нашу гипотезу серией цитат из автореферата и прокомментируем их:
В разделе "Актуальность исследования" (с.1) соискатель прямо заявляет: «Системна реакція організму на пошкодження є комплекс нелінійних високозмінних сплетінь взаємозв’язків…» (Системная реакция организма на повреждение это комплекс нелинейных сильно меняющихся сплетений взаимосвязей).КОММЕНТАРИЙ. Эта фраза предполагает необходимость строгой стратификации изучаемых групп по стадиям патологического процесса для получения повторяемых результатов. На с.15 говоря о диагностическом методе соискатель пишет: «…у кожного певного хворого дає високозмінні результати, що фактично є відображенням постійних та непередбачуваних перебудувань контуру регуляції у пацієнтів з критичними станами» («...у каждого определенного больного дает (он, метод диагностики) сильноменяющиеся результаты, которые фактически является отображением постоянных и непредсказуемых перестроек контура регуляции у пациентов с критическими состояниями).
КОММЕНТАРИЙ. При таком понимании проблемы о существовании "непредсказуемых перестроек" вообще не стоило пытаться получить повторяемые данные, то есть обнаружить какие либо закономерности. На с.21. "Враховуючи отримані дані про те, що одні й ті ж рівні інтерлейкінів приблизно однаково часто рееструються як у групах пацієнтів, що вижили, так і серед померлих, прийняте рішення про вивчення особливостей нейрогуморальної регуляції за класифікацією обстежених згідно зі станом системи цитокінів під час надходження пацієнтів до ВІТ" (Учитывая полученные данные о том, что одни и те же уровни интерлейкинов приблизительно одинаково часто регистрируются как в группах пациентов, которые выжили, так и среди умерших, принято решение об изучении особенностей нейрогуморальной регуляции по классификации обследованных согласно состоянию системы цитокинов во время поступления пациентов в ОИТ).
КОММЕНТАРИЙ. Эта фраза содержится две методологические проблемы выполненного исследования.
Во-первых, фраза демонстрирует либо дефекты клинического материала, либо содержит элементы нового знания, так как по статусу соискателю должно быть известно, что уровень цитокинов, в частности IL-6 является хорошим прогностическим критерием летального исхода (Reinhart K., et. all., 2001). Боле вероятно, что группы были слишком неоднородны по стадии, в которой производилась оценка цитокинового профиля.
Во-вторых, выбор соискателя сопоставлять уровень цитокинов с показателями изучаемой диагностической методики неверен методологически, так как для этой выборки цитокины перестали быть референтным прогностическим критерием исхода. То есть единственно правильный выход в этой ситуации - это сопоставление характеристик изучаемого диагностического в группах выживших и умерших.
С.23 "Аналіз вмісту сироваткового лактату у обстежених пацієнтів при їх надходженні до відділення інтенсивної терапії, назважаючи на проведену стандартизацію за анамнестичними та клінічними ознаками, показав високу міжіндивідуальну варіабельність даного показника - значення сироваткового лактату варіювали від 0,90 ммоль/л до 14,5 ммоль/л". (Анализ содержания сывороточного лактата у обследованных пациентов при их поступлении в отделение интенсивной терапии, несмотря на проведенную стандартизацию по анамнестическим и клиническим признаками, показал высокую межиндивидуальную вариабельность данного показателя - значение сывороточного лактата варьировали от 0,90 ммоль/л до 14,5 ммоль/л).
КОММЕНТАРИЙ. Эта фраза очень четко подтверждает нашу гипотезу о высокой неоднородности изучаемых больных по стадии патологического процесса. С.24.“Індивідуальні особливості клінічного перебігу та індивідуальні особливості чутливості хворих  до проведеного лікування знайшли своє відображення в індивідуальних особливостях динаміки рівня молочної кислоти у сироватці крові (рис.11) (Индивидуальные особенности клинического течения и индивидуальные особенности чувствительности больных  к проведенному лечению (неверная формулировка) нашли свое отображение в индивидуальных особенностях динамики уровня молочной кислоты в сыворотке крови (рис.11))
КОММЕНТАРИЙ. Соискатель прямо утверждает гетерогенность изучаемых клинических групп, которая скорее всего обусловлена разными стадиями патологического процесса. Покажем это на данных автореферата. Рисунок на с.25

На этом рисунке видно три типа динамики лактата в течение суток. У четверых пациентов лактат увеличился, у большей части снизился, а у части пациентов остался без изменений. Эта динамика как раз является основанием для раздельного изучения других диагностических параметров в этих трех группах раздельно.
С.25 “У 40% випадків, навпаки, незважаючи на комплексну терапії, що проводилася, біохімічний критерій виявлення метаболічного ацидозу продовжував зростати” (В 40% случаев, наоборот, несмотря на комплексную терапию, которая проводилась, биохимический критерий выявления метаболічного ацидоза продолжал возрастать”)
КОММЕНТАРИЙ. Очевидная и выраженная гетерогенность обследованных пациентов по исходам требовала обязательного учета этого фактора при изучении взаимосвязи гуморальных и функциональных характеристик. То есть всегда, когда клинические наблюдения разделялись на группы по уровню гуморальных показателей, следовало дополнительно разделять этих пациентов по исходам.
Так на с.25 представлены уровни лактата в группах с разной суммой критериев системного воспаления (2-5). В этих группах уровни д:
ССВО -2 = 6,56±3,89 ммоль/л (N=6)
ССВО -3 = 4,05±2,87 ммоль/л (N=18)
ССВО -4 = 6,73±3,82 ммоль/л (N=38)
ССВО -5 = 6,35±3,92 ммоль/л (N=65)
Эта когорта обследованных (N=127) характеризовалась смертностью в 48%. При разделении пациентов еще по критерию выживания можно было получить достаточно репрезентативные характеристики лактата в подгруппах выживших и умерших. Тогда, наверняка, коэффициенты вариации уровня лактата в подгруппах были бы такими, которые бы соответствовали выборкам с нормальным распределением. То есть надо было проверить эту гипотезу, которая могла объяснить необычно высокую вариацию признака в группах без учета выживаемости.
Таким образом, если исследователь не обнаруживает убедительные корреляции референтного признака с клиническими исходами, тогда этот признак перестает быть референтным и в этом случае неправомерно делать научные выводы на основе его сопоставления с другим новым диагностическим признаком.
На м.28 “… при надходженні до відділення інтенсивної терапії пацієнти з ССЗВ та СПОН суттєво відрізняються за рівнем сироткового лактату” (“... при поступлении в отделение интенсивной терапии пациенты с ССВО и СПОН существенно отличаются по уровню сывороточного лактату)
КОММЕНТАРИЙ. Очередной аргумент в пользу предположения о разной стадии патологического процесса при исследовании пациентов На с.29 “ … реакція на комплексну терапію … характеризується високою міжіндивідуальною варіабельністю (“ ... реакция на комплексную терапию ... характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью)
КОММЕНТАРИЙ. Выработка качественных критериев включения при стандартизированной терапии должны были обеспечить одинаковые результаты лечения - это одна из наиболее сложных методологических задач, с которой диссертант явно не справился.

Кроме подтверждения автором высокой вариабельности изучаемых признаков в тексте автореферата приведен целая группа цифровых характристик изучаемых признаков, когда коэффициент вариации превышал приближался и даже превышал 100% (с.15). Это прямо указывает о мультимодальности характеристик распределения признаков, то есть об объединении в пределах одной выборки представителей разных генеральных совокупностей.

Дополнительная информация. В докладе одного из оппонентов (проф. Снисарь В.И.) было замечено, что при оценке синдрома системной воспалительной реакции следует прежде всего оценивать его стадию и фазу, так как цитокиновый профиль больше говорит об индивидуальных особенностях больных, которые характеризуются наличием у них иммунодефицита или иммунопаралича. То есть проблема необходимости стратификации больных по группам в соответствии со стадией патологического процесса - это наиболее очевидная методологическая проблема дизайна обсуждаемого исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ДИЗАЙНУ ИССЛЕДОВАНИЯ. Высокая вариабельность изучаемых клинических признаков в разных клинических сериях исследований, которая неоднократно констатируется соискателем в тексте автореферата, а также выборочные статистические характеристики изучаемых признаков свидетельствуют о том, что в исследовании не были выработаны адекватные критерии включения и не была обеспечена минимизация систематических ошибок на этапе планирования и стратификации групп для статистического анализа результатов исследования.

Hosted by uCoz